Комитет по оценке рисков Европейского медицинского агентства (PRAC EMA) предупреждает о риске реактивации гепатита В у пациентов с вирусным гепатитом С, получающих лечение противовирусными препаратами прямого действия (ПППД): daclatasvir; dasabuvir; sofosbuvir, velpatasvir; ledipasvir, sofosbuvir; sofosbuvir; ombitasvir, paritaprevir, ritonavir; dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir, ritonavir; elbasvir, grazoprevir; simeprevir.

EMA рекомендует всем пациентам перед назначением вышеуказанных лекарственных средств провести тест на наличие вируса гепатита В, а также о необходимости мониторирования и проведения соответствующей терапии пациентам со смешанной вирусной инфекцией (гепатит В - ВГВ и гепатит С - ВГС), с целью минимизации риска реактивации гепатита В при применении противовирусных препаратов прямого действия.

Противовирусные препараты прямого действия обладают прямым противовирусным влиянием на репликацию ВГС, причем на всех этапах – внедрения в клетку, внутриклеточной репликации и покидания вирусом клетки. Эффективность подобных лекарственных средств превышает 95%.

Гепатит C — это инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита C, который может вызвать как острую, так и хроническую инфекцию, которая варьируется по тяжести от легкой, продолжающейся несколько недель, до серьезной хронической инфекции. Гепатит C является антропонозным вирусным заболеванием с парентеральным и инструментальным путём заражения. Заражение также возможно через поврежденную кожу и слизистые, наиболее опасным способом передачи является кровь.

В ходе пострегистрационного мониторинга баз данных нежелательных реакций и обзора медицинской литературы были выявлены случаи реактивации гепатита В у пациентов, инфицированных вирусами гепатита С и В, принимающих противовирусные препараты прямого действия. Полагают, что реактивация является следствием быстрого снижения вирусной нагрузки гепатита С, который, как известно, подавляет репликацию вируса гепатита B, а также в ввиду недостаточной активности ПППД против вируса гепатита В.

В октябре этого года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) проинформировало специалистов о риске реактивации гепатита В при использовании противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С. Американские регуляторные органы отметили, что в некоторых случаях реактивация гепатита В приводит к серьезным поражениям печени и смерти пациента. FDA сообщило о 24 случаях реактивации вируса гепатита В, выявленных в период с 22 ноября 2013 года по 18 июля 2016 года^1-7. Двое из этих пациентов скончались, одному потребовалась трансплантация печени. Реактивация гепатита В отмечалась в течении 4-8 недель, в среднем 52 дней, от начала терапии ПППД.

В 12 случаях из 24 пациенты получали противовирусную терапию тенофовиром либо эктовиром против вируса гепатита В. В шести случаях не сообщалось о применении кого-либо лечения у пациентов с ВГВ. Остальные шесть пациентов не получали терапию гепатита В, а сообщения не содержали достаточной информации для оценки, почему лечение ВГВ не было инициировано. Сообщалось, что лечение гепатита В было отстрочено по меньшей мере в пяти из 12 случаев, и один пациент умер. Возможные задержки в лечении ВГВ произошли, по крайней мере, в трех других случаях, и одному из этих пациентов потребовалась пересадка печени. При лечении гепатита В, у большинства пациентов отмечалась положительная динамика уровня ДНК вируса гепатита В, и других признаков и симптомов, таких как повышение печеночных ферментов, общее недомогание или усталость.

В восьми из 24 случаев, когда отмечалось повышение уровня трансаминаз, нежелательные реакции вначале были оценены как связанные с гепатотоксичностью ПППД, и прием лекарственных средств был прекращен. Однако поскольку состояние больных ухудшалось или не удавалось его улучшить, реактивация гепатита В была рассмотрена среди вероятных диагнозов. Таким образом, общая последовательность событий такова: начало терапии ПППД для лечения гепатита C, в результате чего происходит быстрое снижение РНК вируса гепатита С до неопределяемого уровня в течение 1-2 недель после нормализации уровня трансаминаз (если они были повышены), с последующим повышением уровня ДНК ВГВ с или без повышения трансаминаз в течении 4-8 недель.

Пациенты с реактивацией ВГВ были неоднородны с точки зрения генотипа и исходного состояния заболевания. Выявлены три основные категории пациентов: с определяемой вирусной нагрузкой ВГВ (n = 7); с положительным поверхностным антигеном HBsAg и неопределяемой вирусной нагрузкой ВГВ (n = 4); с отрицательным поверхностным антигеном HBsAg и неопределяемой вирусной нагрузкой (n = 3). Для остальных 10 пациентов, поверхностный антиген HBsAg либо не был определен, либо исходный уровень ВГВ не мог быть интерпретирован.

Не изучалось применение ПППД для лечения пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующим вирусным гепатитом В. Хотелось бы отметить, что реактивация гепатита В не была зарегистрирована как нежелательная реакция при проведении клинических испытаний, поскольку наличие у пациента ВГВ было одним из критериев исключения. Пациенты с ВГВ были исключены из 3 фазы испытания, что позволило охарактеризовать безопасность лекарственного средства, включая возможные нежелательные реакции со стороны печени при наличии у пациента одного вируса гепатита.

Рекомендации для специалистов здравоохранения для минимизации риска реактивации гепатита В:

• Всех пациентов до начала терапии ПППД необходимо обследовать на инфицированность вирусом гепатита В. Необходимо сделать анализ крови на маркеры гепатита В: определить HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В, более известный как австралийский антиген) и Anti-HBc (антитела к ядерному антигену гепатита В; бывают двух видов: Anti-HBc IgM и Anti-HBc IgG; в зависимости от вида данного антитела определяется степень активности вируса в организме).
• До начала терапии ПППД пациентам с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В необходимо измерить уровень ДНК вируса гепатита В.
• У пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В необходимо мониторировать клинические и лабораторные признаки обострения гепатита или реактивации ВГВ (например, HBsAg, ДНК ВГВ, АЛТ, АСТ, билирубин) на протяжении всего курса лечения ПППД и после его окончания.
• Пациентов, инфицированных вирусом гепатита В и С следует направлять на консультацию к специалисту по заболеваниям печени, имеющего опыт лечения гепатитов В, для решения вопроса о наблюдении и назначении противовирусной терапии ВГВ.
• Необходимо проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к специалисту, если у него развились такие симптомы как усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, желтушность склер и кожных покровов, светлый стул, так как они могут быть признаками серьезного повреждения печени.
• На данный момент механизм реактивации вируса гепатита В не известен.

Хотя частота реактивации вируса гепатита В оценена как низкая, EMA рекомендует включить предостережение о риске реактивации ВГВ и меры минимизации данного риска в раздел «Предостережения и особые указания» инструкции по медицинскому применению противовирусных препаратов прямого действия.